下不了口意思是什么,锻炼后多久补充能量更好
\r\r\r\r\r \r \r\r\r\r 第二章 脂肪过剩以后\r\r
聊完了脂肪的秘密，我们紧接着谈谈一种和脂肪堆积直接相关的疾病——肥胖症。（图2-1）
\r\r体重过重到底是不是一种病？到底多胖可以称之为肥胖症？肥胖症是因为自己意志力薄弱，不控制食欲造成的，还是说我们必须依靠医学手段介入才能够征服这种疾病？为什么肥胖症会如此普遍，特别是在经济发达的社会里越来越严重？
\r\r这些问题的答案，决定了肥胖到底仅仅是吃货的个人健康问题，还是严肃的社会公共卫生难题；也影响了人类对脂肪和肥胖治疗的研究方向。脂肪过剩以后会发生的事情，值得引起我们每一个吃货的注意。
\r\r \r\r图2-1 世界卫生组织绘制的2014年世界肥胖症地图（上图：18岁以上男性；下图：18岁以上女性）。可以看到，北美、大洋洲、英国都是肥胖症的重灾区，18岁以上的成年人肥胖症患病率超过25%。值得注意的是此图中肥胖症的判断标准是身体质量指数（body mass index, BMI）超过30
\r\r 一｜欲说还休肥胖症\r\r 1.肥胖是不是一种病？\r\r人人都会生病，人人也都免不了讨论疾病。但是疾病这个词其实没有严格的边界。
\r\r身体内细胞恶性增生所导致的癌症是疾病，外来病毒引发的非典型肺炎是疾病，纯粹外力引起的骨折挫伤当然也是疾病；肉眼可见的化脓和皮疹是疾病，依靠各种实验室检验指标才能判断的高血脂、高血糖是疾病，几乎完全要依赖患者的主观诉说的抑郁症当然也是疾病。
\r\r但这些特征截然不同的疾病，至少有一个共同点就是会危及患者的健康、生活质量乃至生命。这也就是为什么我们会把预防和治疗疾病看得那么重。那么胖一点、重一点是疾病么？这个问题判断起来，就没有上面列举的那些疾病一样显而易见了。腿上多一点赘肉，鼓起一圈肚腩，好像也看不出什么特别大的健康问题。大家都知道，在唐朝时候我们的祖先就曾经以胖为美。很多部族和国家直到现在也仍然以肥胖为最重要的审美标准。究其原因，很可能是因为在食物匮乏的年代里，肥胖意味着衣食无忧，从而标志着家境良好、经济条件优越、社会等级较高。举例来说，在西非国家毛里塔尼亚的300万人口中，至今仍流行着以胖为美的风俗。赘肉层叠才是女性性感的标志，而作为丈夫，也愿意娶到肥胖的妻子以炫耀自己的财富。为了嫁得更好，很多年轻女孩不得不在父母的强迫下大量进食以增重。这是一个经济生活影响审美观、审美观又影响人体健康的生动案例。所以，依靠主观而多元的审美观来定义疾病，无疑是不靠谱的。
\r\r而医学界和医疗政策制定者在判断肥胖是否是一种疾病时，就需要非常小心了。因为一旦被定义为疾病，就意味着公共卫生系统需要就此进行积极的干预。这就包括：提供关于肥胖的危害和相关治疗手段的公众教育、提供对肥胖准确的诊断手段、投入资源研究开发肥胖相关的药物和治疗 *** 、报销低收入者的肥胖相关医疗支出等。这一切都需要大量的人力物力，而我们本来已经很稀缺的医疗资源则会面临更多挑战。
\r\r所以，要判断肥胖到底是不是一种疾病，并不能依靠审美和普遍的价值观，而是需要确凿无疑的数据：肥胖是不是真的会危害人类健康？危害程度有多大？
\r\r如今，基于来自成千上万个体的流行病学数据，大多数权威医学组织已经明白无疑地承认肥胖是一种疾病。它影响人体的正常生理功能、威胁人类的健康、需要得到预防和治疗。1997年，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）率先承认肥胖是一种疾病，并为肥胖症的临床诊断提出了一个简单粗糙的定量标准，当身体质量指数超过25时提示超重，超过30时即为肥胖症（身体质量指数的计算 *** 是体重除以身高的平方。一个身高170厘米的成年人，体重超过72千克即为超重，体重超过86千克即为肥胖）。这个简单易行的指标也被广泛地宣传和推广。
\r\r不过要注意的是，世界卫生组织提出的身体质量指数标准仅仅是个参考意见，在不同人种甚至不同个体中相应的肥胖标准有细微的差别。例如，流行病学调查显示，同样的身体质量指数下中国人的脂肪含量是高于白种人的。因此中国人可能就需要更严苛的肥胖判断标准：身体质量指数超过24即为超重，超过28视为肥胖。另外，在东亚人群中腹型肥胖（也就是俗话说的苹果形身材）较多，危害也更大，因此除了身体质量指数之外，对腰围尺寸也需要格外注意。（图2-2）
\r\r \r\r图2-2 适用于中国人群的肥胖判断标准，大家不妨心算一下自己的体重和腰围是否足够健康
\r\r肥胖是一种疾病这一思想也是逐步演进并介入公众生活的。以美国为例，2000年，美国食品和药品管理局（The Food and Drug Administration, FDA）承认了肥胖的疾病地位，这一决定意味着医药公司可以在美国市场开发和销售针对肥胖症的药物和医疗器械。2002年，美国国税局（Internal Revenue Service, IRS）正式承认肥胖是一种疾病，治疗肥胖的相关费用因此可以得到部分税务减免，这意味着美国 *** 开始愿意负担肥胖相关的开支。而在美国医学会（American Medical Association, AMA）2013年终于认可了肥胖症的疾病身份后，不少商业保险机构也逐渐将肥胖症治疗纳入保险覆盖范围。当然，拉锯其实还在继续。直到今天，美国更大的国立医疗保险机构之一，覆盖超过5000万老年人口的联邦医疗保险项目（Medicare），仍然尚未对肥胖症治疗费用的报销开闸放行。
\r\r这些医疗机构的决策背后是冷冰冰的统计数字。
\r\r相比体重正常的人群，超重和肥胖人群罹患心脏病、脑卒中、2型糖尿病和某些癌症（特别是乳腺癌和大肠癌）的概率显著增加。相应地，肥胖人群的医疗开支也显著升高。美国疾病控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）2008年的数据显示，相比体重正常的人，肥胖症患者人均年度医疗开支增加了1429美元。考虑到美国已经成为一个有超过三分之一成年人患有肥胖症、超过三分之二成年人有体重超标问题的胖子国家，仅仅一个肥胖症每年就为美国增加了1470亿美元的医疗负担。随着工业化水平的提高，可以预计全球范围内的肥胖症版图也会持续快速扩张。因此，即便抛开对身材样貌和活动能力的主观判断，肥胖也确凿无疑地是一种疾病，需要我们每一个个体和整个公共卫生系统严肃对待。
\r\r到底该怎么治肥胖？
\r\r一旦承认了肥胖是一种疾病，我们就有道德和科学责任来尽快回答第二个问题，到底该怎么治疗肥胖？这并不是个很容易回答的问题。即便到了20世纪，人们开始慢慢承认肥胖是件坏事以后，很长一段时间内肥胖都被认为是一种道德问题而非医学问题。胖人成为愚蠢、笨拙、没有自控能力和道德软弱的象征，甚至成为公众调侃的对象。
\r\r在很多时候，大众似乎倾向认为，治疗肥胖需要的不是医学手段，而是自制力——面对琳琅满目的食物要学会自我约束；是纪律性——克服懒惰坚持定期锻炼；甚至还和社会经济地位有关——因为健康饮食，定期锻炼，乃至和健康生活方式有关的知识，对于在温饱线上下挣扎的人群来说，可能都是奢谈！这些原因导致了肥胖的治疗成了一个界限模糊，甚至有点敏感的话题。
\r\r这些看法深刻影响了过去几十年全世界对抗肥胖症的思维和行动。如果肥胖源于自我约束不足，那么用公共卫生资源予以治疗对于善于自我约束者而言是否公平？如果肥胖纯粹是个人选择，那么从公共层面予以干涉是否侵犯个人权利和自由？如果肥胖完全可以通过改变个人行为加以逆转，那么肥胖症药物和其他治疗手段是否必需？
\r\r保姆市长和苏打水禁令
\r\r围绕肥胖症的个人权利和 *** 义务的边界是一个敏感话题。2012年发生在美国纽约市的一次近乎闹剧的减肥风波生动地呈现了这一点。当时，作为纽约市对抗肥胖运动的组成部分，广受爱戴的纽约市长、亿万富翁迈克尔·布隆伯格（Michael Bloomberg）发布行政命令，禁止在纽约市的饭店、剧院和体育场销售超大杯（指体积超过16盎司/约500毫升）的含糖饮料。这个被人们戏称为苏打水禁令的命令甫一颁布就立刻招致批评。一部分人指责布隆伯格的命令是在 *** 裸地暗示胖子们缺乏自控能力已经到了不得不由 *** 来管理其行为的地步，是对胖子们个人道德品质的无情羞辱和歧视。反过来，另一部分人则批评，什么时候 *** 有权力来直接干涉老百姓的吃喝拉撒了？是不是有一天我们看什么书，睡几个小时觉，讨什么老婆生几个小孩也是 *** 管了？这一派人士还给布隆伯格起了个形象的外号，叫保姆市长。苏打水禁令最终在2014年被纽约上诉法院正式废止，理由正是行政机关超越了自身的权力边界。从这个事例中我们可以看到，即便全社会已经广泛接受了肥胖是一种威胁公众健康的疾病，究竟该如何对抗肥胖症仍然不是个容易回答的问题。相比之下，人类社会对待其他疾病时面临的困惑似乎要小得多。
\r\r想要回答到底该怎么治肥胖，最终还是要回到严肃的科学数据来。
\r\r目前的科学证据，至少从两个方面反驳了肥胖仅仅是个人选择和个人意志问题的看法。
\r\r首先我们知道，有个好胃口乃是动物赖以生存的法宝。在漫长的进化史上，人类的祖先大多数时候过的都是吃了上顿没下顿的日子。仅仅是过去一两百年里，感谢化肥、感谢农业机械、感谢育种技术发展、感谢杀虫剂，人类才能从整体上开始摆脱饥饿的困扰。因此，一旦好不容易找到一点食物，把自己塞饱甚至不惜大腹便便乃是巨大的生存优势。因为充足的能量储备意味着人类的祖先更有可能熬过下一顿饱餐之前的饥寒交迫——经过亿万年进化淘洗生存下来的地球人类，其实每一个都是天生的吃货。科学家在实验室里也早已发现，从果蝇到老鼠到猴子，实际上所有成功的动物物种也都是吃货，没有哪种动物能自觉抵抗美味食物（例如奶酪和冰激凌）的诱惑，即便已经吃饱了也要勉力加几口点心。而这种看到吃的就食指大动的巨大进化优势，放到美食无处不在的现代社会就会引发灾难性的后果。而短短一两百年间，人类还不足以进化出能够抵抗食物诱惑的新生物学本领。
\r\r其次，神经生物学的研究证明，调节食欲的大脑中枢实际受到饱信号和饿信号的双重控制，从而能够根据身体能量水平精巧地调节食欲。我们刚刚讲到的瘦素蛋白，就是这么一种经典的饱信号。但在已经出现肥胖问题的动物体内，下丘脑感知饱信号的能力会显著下降，相反感知饿信号的能力却会提升，两者相加的结果是肥胖的动物会更容易感觉到饿，更容易开始进食。换句话说，贪吃暴食除了是一种吃货的进化本能，还可能是一种病理性的神经生物学现象。因此作为科学家，我个人的信念是，肥胖诚然可以通过个人行为调节来部分预防和逆转，但是这种疾病有着超越个人意志的遗传学和神经生物学基础，需要更全面、科学、深入的医学介入。
\r\r肥胖症的复杂性让人类社会在对抗这种疾病时投鼠忌器，既怕大手大脚过度消耗了原本已经有限的医疗资源，也怕一不小心越过了个人权利和群体歧视的边界。医疗监管机构在审批减肥药物时，也总是小心谨慎。结果是，作为一种产生于后工业社会，且危害还在逐年加重的全球性严重疾病，人类对抗它的武器屈指可数。时至今日，世界范围内被批准上市的减肥药物、医疗器械和其他治疗 *** ，加起来也不过区区几种，数量上甚至还不如治疗感冒、过敏、消化不良、便秘这些一般疾病的药物。
\r\r贫穷与肥胖
\r\r肥胖症及其治疗的敏感性还在于它和经济状况的潜在联系。在国家之间比较的话，富国居民的肥胖症风险要远大于穷国。而且随着一国经济发展，该国内肥胖症发病情况也会同步增大（中国和印度是典型的例子）。但是和很多人的想象相反，在发达国家内部，肥胖症从某种程度上反而是一种穷人的疾病！例如在美国国内，穷人的身体质量指数在过去二十多年内始终显著高于富人，而穷孩子中的严重肥胖症发病率要高出70%。这种现象有几个可能的解释。穷人可能需要更长时间的工作，穷人居住的地区可能安全环境堪忧，从而限制了人们的规律体育运动；穷人可能缺乏关于健康生活方式的指导和教育；穷人可能缺乏购买健康食品的金钱。不管最终的原因究竟是什么，对于中国而言，我们都必须警惕经济问题对肥胖问题的双重压力：经济发展带来的肥胖，以及贫富分化带来的肥胖。
\r\r下图中展示的是，在2006年的美国，较穷的州（右图，深蓝色）也往往是肥胖症发病率较高的州（左图，深红色）。
\r\r \r\r美国肥胖分布地图（2006年）（左）与美国贫富分布地图（2006）（右）
\r\r综合来看，肥胖症是一个复杂的社会问题，这种复杂体现在个人自由和公共卫生的关系，也体现在个人行为控制、经济情况和病理学变化的关系上。在这种多种因素交织的情况下，不同的机构都在承担自己不同的角色。
\r\r而科学家、医生、药物开发者如果想要带给肥胖症患者一种有效的减肥药，又应该怎样入手呢？
\r\r 2.减肥的物理学\r\r减肥的医学手段说起来也很简单。我们需要的唯一理论武器，就是伟大的能量守恒定律。（图2-3）
\r\r \r\r图2-3 体重就像一架天平。能量不会凭空产生，因此如果人体摄入的能量经常性地小于消耗掉的能量，人最终会滑向营养不良乃至饥饿而死的轨道。而同样因为能量不会凭空消失，如果人体的能量摄入总是超过能量消耗，这部分多出来的能量就会积累在人体中，往往以脂肪分子的形式储存在脂肪组织里，这正是肥胖症的简单生理解释
\r\r人体的能量来源非常简单，就是每天吃进嘴里的各种食物，不管是来自米饭、油条、可乐的碳水化合物，还是鸡鸭鱼肉里的蛋白质和脂肪，都能够一定程度地被我们的消化系统消化和吸收，之后再通过复杂的生物化学反应在细胞内产生能量。
\r\r人体能量的去向也并不复杂，主要来说是三大出口：最主要的能量支出是身体的基础新陈代谢活动，包括维持体温和血液循环、保证组织生长和修复、维持细胞内各种生物活动（例如新蛋白质合成、运输和降解）等，这部分能量支出约占到身体总能量支出的60%。
\r\r此外，我们每天都要进行的各种体力活动，包括做饭、扫地、跑步、打球，加起来消耗了20%～30%的能量。
\r\r而最后一小部分说起来有点拗口，是为了获取能量而消耗掉的能量。我们吃的食物从进入口腔 *** 味蕾，到最终变成身体可以利用的能量分子和营养物质，需要经历消化、吸收、储藏、分解利用、排泄等各个阶段。而这些阶段的生理活动，像是口腔咀嚼、胃肠蠕动、分泌胃酸、吸收营养，同样也需要消耗能量。
\r\r如果再考虑到食物中的能量仅有一部分被人体吸收，我们可以得到一个简单的公式：
\r\r体重变化=（食物中包含总能量×人体从食物中吸收能量的比例）-（新陈代谢中的消耗+体力活动中的消耗+食物消化吸收中的消耗）
\r\r换句话说，基于能量守恒定律，如果我们希望减轻体重，有五个入手点：
\r\r·减少摄入食物的总能量水平
\r\r·减少人体从食物中吸收能量的能力
\r\r·增强新陈代谢中的消耗
\r\r·增强体力活动中的消耗
\r\r·增强食物消化吸收中的消耗
\r\r这五点中，首先可以排除掉的是最后这一条，增强食物消化吸收中的消耗。因为不少研究证明，食物消化吸收活动所消耗的能量，大致和食物所含的能量有线性关系：食物中能量越多、消化吸收所消耗的能量也就越多。这并不奇怪，消化两个馒头所需的能量可能差不多就是消化一个馒头的两倍嘛。因此想根据这一点来增加消耗就比较困难了。同时也考虑到食物消化吸收中的能量消耗毕竟占比很低（仅占全部能量消耗的10%左右），我们（以及那些开发减肥治疗手段的人们）都不想在这一点上花费太多的时间和精力。
\r\r而想要增加体力活动中的能量消耗，更好的办法不是吃药或者做手术，而是真正地改变生活方式：迈开腿，多运动。这里面一个简单的逻辑是，体育运动对人体生理的影响是全方位的。例如就有科学家发现，高强度锻炼能够改变身体中成百上千的蛋白质分子的化学修饰水平和生理活性！至少在可预见的将来，人工设计一种药物，能够同时精确地操纵成百上千蛋白质分子的可能性几乎是不存在的。所以并不会有什么药物可以完美模拟人体的体力运动，从而促进能量的消耗。
\r\r那么在现实中，想要设计一种能够帮助我们减轻体重的治疗手段，就剩下下面三个选项了：
\r\r·减少摄入食物的总能量水平
\r\r·减少身体对能量的吸收能力
\r\r·增强新陈代谢中的消耗
\r\r没错，市面上所有可见的减肥治疗方式，都可以归入上面某一个或者多个门类中去。我们也有理由相信，只要能量守恒定律继续支配着我们的物理和生物世界，未来的减肥治疗也要从这三个方面去寻找。
\r\r想要快速说明减肥物理学的实际用处，减肥手术是更好的例子。它可能也是现今所有减肥的医学介入手段中最有效和持久的一种。
\r\r在人体摄入食物的整个过程中，胃和小肠是最重要的负责消化和吸收的器官。状如口袋的胃是主要的食物研磨器官，通过机械研磨，将混合了胃酸和胃蛋白酶的食物磨成细细的食物糜。而长达数米的小肠是最重要的吸收营养物质的器官。已经被充分磨碎和消化的食物糜进入小肠后，会和密布微绒毛的小肠肠壁亲密接触，在此过程中大量的营养物质分子被吸收进入小肠肠壁细胞，并最终通过循环系统运送到身体的各个器官，参与机体的新陈代谢。
\r\r而减肥手术的目标正是把胃变小、小肠变短，让身体少吸收一点能量——就是这么简单！（图2-4）
\r\r \r\r图2-4 减肥手术。具体来说减肥手术可以分成这么几种，在胃上装一个可调节宽窄的带子来约束胃的大小（这种叫做可调节胃束带/adjustable gastric band/AGB）；把胃前端直接和小肠后端连接起来、从而让食物避免流经胃和小肠前端（这种叫做胃绕道旁路手术/roux-en-Y gastric bypass/RYGB）；直接切掉大部分的胃、只留下一个小小的容积有限的胃（这种叫做胃袖状切除/vertical sleeve gastrectomy/VSG）；以及结合了胃袖状切除和旁路手术的所谓胆胰十二指肠开关术（biliopancreatic diversion with duodenal switch/BPD-DS）。目前在减肥手术的发源地美国，最常用的是相对风险更低、结果可逆的可调节胃束带手术
\r\r这种手术要达到的效果是两个。一是限制胃的大小，让肥胖症患者更容易出现饱腹感，从而减少进食量（减少摄入食物的总能量水平）；二是避免食物流经小肠，减少身体对营养物质的吸收能力（减少身体对能量的吸收能力）。双管齐下的效果也确实是立竿见影的：在手术后10个月内，肥胖症患者平均可以减去多余体重的50%～80%，这对每个患者来说可能都意味着30～50千克的多余赘肉！而且长期的术后观察也证明，减肥手术的效果在相当长的时间内、甚至在术后十年后都很稳定，体重反弹的问题并不严重。像2型糖尿病、心血管疾病、癌症甚至精神疾病的发病率也都有明显下降。
\r\r得益于腹腔镜技术的发展，现在做减肥手术其实没有想象中那样吓人。不需要开膛破肚，只需要在肚子上开几个小口就可以完成微创手术操作。在美国，做减肥手术的平均花费在两万美元上下，平均住院时间也仅有1～2天，可算个地道的小手术。美国每年都有数十万人接受这种手术。
\r\r因此可以说，治疗严重肥胖症的最有效手段就是减肥手术。之所以要加上一个严重的限定词，是因为我们毕竟需要平衡手术带来的风险因素，比如手术本身的风险（例如感染、失血、血栓和刀口破裂等），术后由于营养吸收下降带来的营养不良风险等。因此，目前美国食品和药品管理局的指南中，仅有那些身体质量指数超过40的大胖子们（对于一个身高170厘米的成年人来说，这意味着体重超过115千克），或者身体质量指数超过35（170厘米/101千克）同时伴随至少一种严重并发症的胖子们，才能接受减肥手术治疗。
\r\r近年来美国食品和药品管理局逐渐降低了相对风险性较低、手术操作可逆的可调节胃束带手术的门槛，但是总体而言，减肥手术仍然主要针对的是非常严重的肥胖症患者。
\r\r但是我估计，如果未来没有更高效的药物治疗方案出现，减肥手术特别是非切除性手术的门槛会继续降低，手术的风险和副作用也会得到更好地控制。就在2015年，美国食品和药品管理局批准了两种统称为胃气球的新型医疗器械，这种医疗器械的原理类似胃束带，也是为了在物理上限制胃的容量。只不过它的植入完全不需要损伤性的外科手术，只需要利用内镜将瘪掉的气球放入胃里，然后灌入液体使之膨胀就可以了。这种医疗器械的使用门槛创了历史新低：只需要身体质量指数超过30就可以使用（170厘米/86千克）！
\r\r未来会不会有一天，类似的医疗器械可以做到更加精致和无害，胖子们只需要吞下一个小胶囊，让它在胃里像气球一样膨胀到合理尺寸就可以轻松实现减肥呢？如果真的有这么一天，会不会我们反而需要更强有力的监管措施，防止人们滥用这样的减肥产品呢？
\r\r这并不是杞人忧天，人类的欲望经常会导致药物滥用。从好细腰的楚王和饿死的宫女们，到吃饭需要精确到每一卡路里的现代超模，很多人把体重和身材看得比生命和健康更重要。减肥治疗的手段越是安全和有效，可能反而越需要小心翼翼地推广和严格地监管。
\r\r而减肥药物的起起伏伏，生动不过地证明了这一点。
\r\r让我们来讲讲它们的故事吧。
\r\r 二｜悲欢浮沉减肥药\r\r 1.瘦素狂热和瘦素抵抗\r\r说起减肥药，你们可能马上会想到我们讲到过的瘦素的故事。
\r\r是啊，科曼和弗里德曼的接力为我们找到了瘦素——一种人体天然合成的、能够强有力地抑制食欲减轻体重的物质——这，不就是一种天然的减肥药么？如果我们把人体中的瘦素蛋白做成药物，肥胖的问题不就迎刃而解了么？
\r\r在这种美好理想的驱动下，瘦素发现之后的科学和产业进步像是快进的历史电影。
\r\r确认瘦素仅仅几个月之后，在1995年7月，弗里德曼和他的同事们就证明，利用重组DNA技术在体外制造的瘦素蛋白，如果注射进肥鼠的体内，就可以成功使之减肥。更让人兴奋的是注射瘦素蛋白也可以让正常老鼠变得更瘦，这个结果带给人们无限的想象空间。然而弗里德曼这一次并非匠心独具。因为几乎与此同时，另有三个研究组利用几乎完全一样的技术，证明了瘦素蛋白在肥鼠和正常老鼠中的减肥效果。
\r\r重组DNA技术
\r\r简单来说，就是利用人工 *** 合成、修改、剪接DNA分子，让微生物为我们生产各种蛋白质产品的技术。我们故事里的瘦素，以及本书中反复出现的各种大分子蛋白药物（例如胰岛素），都依赖于重组DNA技术。简单来说，如果我们想要在实验室和工厂里大规模生产瘦素蛋白，我们可以将编码瘦素蛋白的DNA提取出来，准确地插入细菌的基因组DNA中。细菌会误以为这段DNA就是自身的遗传物质，因此会严格的按照瘦素基因的指导制造出大量的瘦素蛋白来。1973年，两位年轻的生物学家，斯坦福大学的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）和加州大学旧金山分校的赫伯特·博尔（Herbert Boyer）合作发表了一篇学术论文，宣告了重组DNA技术的诞生。他们证明，利用限制性内切酶作为工具，可以将两种细菌的抗药性基因剪切并拼接在一起，从而让细菌同时生产两种抗药蛋白质，从而同时具备两种不同的抗药性。两个年轻人无意间操持起了上帝的活计：他们的实验证明，在狭小的实验室空间里，人类可以轻松地定向设计和改变一个生物体的遗传信息和蛋白质合成。在完成这一重要发现之后，博尔随后辞去教授职务，参与创立了生物技术领域的领头羊基因泰克公司（Genentech）。而科恩则一直留在斯坦福继续他的研究，并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一提的是，1980年诺贝尔化学奖授予对重组DNA技术同样有重要贡献的科学家保罗·伯格（Paul Berg），博尔和科恩遗憾地与诺奖失之交臂。
\r\r \r\r赫伯特·博尔（左）与斯坦利·科恩（右）
\r\r特别耐人寻味的是，这三个研究组无一例外均来自制药工业界：它们分别来自成立于1876年，因开发出小儿麻痹症疫苗以及胰岛素药物而载入史册的美国制药巨头礼来（Eli Lilly）；成立于1896年，以维生素药丸发家，当今在小分子药物、蛋白质药物和疾病诊断领域均雄视全球的瑞士公司罗氏（Hoffmann-La Roche）；成立于1980年，坐拥世界更大生物技术公司头衔的美国制药新锐安进（Amgen）。
\r\r科学早已不仅仅是欧洲贵族们茶余饭后的癖好和谈资，在今天这个时代，科学技术与资本和市场的结合前所未有的紧密。新的科学发现与技术进步，会在之一时间被资本的眼睛详细审视，并迅速转化为应用、产品、市场价值和资本回报。产业资本盯上瘦素的原因无比自然：一种有效的减肥药物将会带来多大的市场机会！
\r\r在弗里德曼实验室证明了瘦素蛋白的减肥效果——仅仅是对于小老鼠的减肥效果——之后仅仅数周内，安进公司就以迅雷不及掩耳之势从弗里德曼所在的洛克菲勒大学，获得了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售的权利。这笔交易价值2000万美元，创下了科研机构专利 *** 的成交纪录。然而资本市场对此的反应是：这笔买卖太划算了！仅消息宣布当天，安进公司的股票就大涨6亿美元。一个尚未通过任何人体实验验证的蛋白质分子，一天时间就为安进带来了30倍的投资回报。
\r\r美国安进公司
\r\r这家成立于1980年、并于1983年成功登陆纳斯达克的公司是全球生物技术产业的旗舰企业之一。1989年，安进公司利用重组DNA技术推出了益比奥（Epogen），也就是重组人 *** ，用于治疗肾病和化疗导致的贫血。1991年，安进公司利用重组DNA技术推出了另一种明星药物，治疗白细胞减少症的优保津（Neupogen，人重组粒细胞集落 *** 因子）。两种药物的空前成功奠定了安进公司在重组DNA药物领域的巨无霸地位。简单来说，这两种药物的原理是很类似的：利用重组DNA技术，在实验室和工厂里大量制造一种人体自身能够合成的、但却在特定疾病条件下极端缺乏的蛋白质分子，然后将这种蛋白质分子注射到患者体内以治疗疾病。从这个角度理解，安进公司率先进军瘦素市场是有内在逻辑的。
\r\r \r\r安进公司总部和安进公司的logo
\r\r1996年2月，安进公司宣布，重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请已经得到美国食品和药品管理局的批准，瘦素蛋白药物正式开始人体试验。
\r\r在美国，任何一个新药在进入市场销售之前，都必须接受设计严格的临床试验检验，并通过美国食品和药品管理局的严苛审查。尽管针对不同药物类型、不同疾病的具体要求有所不同，但一般来说，整个临床试验过程一般需要数年时间，耗费数亿乃至数十亿美元。
\r\r于是首先，165名参与临床试验的健康人被随机分为两组，在医生与患者都不知情的情况下分别被注射了瘦素蛋白药物，或作为对照的安慰剂。这种被称为双盲的试验设计能够排除心理因素对医生或患者的潜移默化的影响，准确分析药物的真实效果。
\r\r1997年6月，安进公司宣布一期临床试验胜利结束。在一期临床试验中，瘦素蛋白的安全性得到确认，更让安进公司感到欣慰的，是相当比例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。安进带着无限美好的憧憬开始了第二期和第三期临床试验，在真正的肥胖症患者中测试瘦素蛋白的减肥效果。
\r\r两年后，1999年10月，安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。尽管在新闻稿中安进仍试图强调瘦素蛋白在特定人群中取得了显著的减肥效果，但是媒体和投资人的反应说明了一切：安进股票大跌，人们哀叹用瘦素换回完美身材的希望就此破灭。在安进展示的数据中，人们看到，尽管肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间的体重下降，但是该效果很快消失，患者体重持续反弹。更成问题的是，瘦素对预防和减轻肥胖症并发症毫无作用。
\r\r在数个徒劳无功的临床试验尝试之后，安进公司于2006年将瘦素蛋白相关的药物开发和销售权利出售给另一家生物技术公司安米林（Amylin）。
\r\r此后，安进再未涉足减肥类药物的开发工作。
\r\r2011年3月，安米林公司宣布提前终止其瘦素蛋白相关产品的临床试验，瘦素减肥药的希望就此烟消云散。
\r\r一场长达16年的瘦素狂热就此落幕。
\r\r但是为什么呢？是什么让瘦素分子不再神奇？
\r\r瘦素还是那个来自科曼和弗里德曼、带着奇迹一路走来的瘦素。瘦素确实具有调控食欲和体重的功能。
\r\r甚至它作为药物的临床表现也毋庸置疑。
\r\r早在1997年夏天，在瘦素基因被发现后不到三年，剑桥大学的科学家在临床工作中发现了两名出现极端肥胖症状的儿童，而这两名儿童的家族中也不断出现类似症状。遗传学分析清晰地显示，这是一类由于人类瘦素基因被破坏导致的严重遗传病，因而得名先天性瘦素缺陷症。从某种程度上，罹患先天性瘦素缺陷症的患者与肥鼠的性状别无二致。瘦素对于人体的重要性得到了明确的证实。之后的几年，利用重组瘦素蛋白分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了毋庸置疑的成功。2002年，大西洋两岸的剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行的临床实验中证明，注射重组瘦素蛋白可以非常有效地治疗先天性瘦素缺陷症，患者的脂肪水平、肝功能、血脂水平、糖尿病症状等都得到了全面的控制。（图2-5）
\r\r \r\r图2-5 先天性瘦素缺陷症患者（左）及瘦素替代疗法的惊人效果（右）。可以看到，在注射瘦素药物4年之后，患者的体重从3岁时的42千克下降到7岁时的32千克，体型明显回归正常
\r\r既然如此，为什么一旦将瘦素疗法推广到更一般、更广泛的肥胖症群体，瘦素的神奇光环就立刻消失不见了呢？
\r\r必须说明，尽管瘦素缺陷会导致严重的肥胖，但是在广大的肥胖症患者群体中，真正由遗传缺陷导致的肥胖比例极低。在过去接近20年中，全球医学界也仅仅发现不到20例先天性瘦素缺陷症患者。我们身边绝大多数的肥胖症病例，都是在其复杂的内外因素共同作用下产生的。我们习以为常的现代生活方式——能量摄入太高、食用过量的垃圾食品、运动减少、压力过大和精神紧张等——在这中间起到了更重要的作用。
\r\r而这一切，隐隐指向一个名为瘦素抵抗的概念。
\r\r让我们再一次回顾一下瘦素在身体里的命运起伏。瘦素来自脂肪。因此当身体中的脂肪含量升高，瘦素的合成与分泌就会随之增强，随血液流通的瘦素分子数量因而上升。这些瘦素分子进入我们的大脑之后，能够精确地识别和结合瘦素受体分子，从而起到抑制食欲的作用。而食欲降低的长期效果，是身体脂肪含量下降，瘦素水平回归到较低水平。
\r\r换句话说，瘦素的最终作用在于降低自身的合成与分泌。在这个过程中，身体的能量摄入、脂肪含量和体重水平得到了维持。这个被称为负反馈循环的调节机制，能在进化史的绝大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。
\r\r负反馈循环
\r\r很容易想象，如上所指的负反馈循环能够天然地把某项指标维持在一个较为稳定的范围内。因此不难理解，在生命现象的各个侧面，负反馈循环被大量使用。比如说，和瘦素在体重维持中的作用类似，胰岛素对于血糖水平的维持至关重要。高水平的血糖能够促进胰岛素分泌，而血液中的胰岛素能够有效地降低血糖。如果胰岛素的分泌或者响应受到干扰，人体的血糖水平就可能异常升高，从而导致糖尿病（关于糖尿病的故事将在本书后面章节展开）。即便在生命现象之外，负反馈循环的身影仍然无处不在。比如说大家可能都知道的供求规律：在正常市场中某件商品的价格总是在一个范围内上下波动，而维持这一范围的正是负反馈循环。如果价格异常升高，就会 *** 生产者扩大生产和供应，从而带来供求关系的逆转和价格的下降。
\r\r \r\r体重控制的负反馈循环
\r\r然而，一两百年来人类生活方式的变异程度，远远超过了我们自身进化适应环境的速度。仿佛一夜之间，食物短缺在各个工业国家成为了词典里的历史名词。现代工业用令人眼花缭乱的速度发明和生产着各种吸引我们味蕾的高热量高脂肪食物。无孔不入的市场宣传和营销让各种美味食物触手可及难以抵挡。而本需要通过运动消耗过剩能量的人们，又被牢牢钉在写字台或电脑屏幕前。
\r\r于是一个自瘦素蛋白出现起，数千万乃至数亿年中可能都从未出现过的现象发生了：被进化选择进入吃货模式的人体，开始长期稳定地过量摄入能量，开始长期稳定地储存过量的脂肪组织，而血液中的瘦素水平也因之长期保持在较高的水平。而随之产生的一个结果是，面对随血液汹涌而来的大量瘦素分子，人体对瘦素反而变得更迟钝了！目前瘦素抵抗的具体机制还并不十分清楚，大量的研究也在世界各地进行之中。不过一个合理的猜测是，瘦素抵抗也许是身体的某种自我保护机制，就像突然有电锯声在耳边嗡嗡作响，很多人会下意识捂紧双耳，防止噪声破坏我们的听觉。一个可以作为佐证的例子是，怀孕和哺乳期间的动物会出现瘦素抵抗现象。此时瘦素抵抗的作用显然是积极的：孕期和哺乳期的雌性对能量的需求显著增大，因此瘦素抵抗能让她们摆脱瘦素对食欲和体重的影响，更多地摄入和储存能量。
\r\r应该说，瘦素抵抗本身，是大自然给我们的礼物。
\r\r然而对于肥胖症患者来说，瘦素抵抗又是不折不扣的诅咒。从某种程度上，瘦素抵抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个体重无限放大的正反馈循环中去：体重上升→瘦素上升→瘦素抵抗→食欲得不到抑制→体重继续上升。而对于肥胖症患者来说，也正是由于瘦素抵抗的存在，瘦素也就无法作为一种药物帮助减肥了。
\r\r也必须说明，在瘦素分子临床试验失败、瘦素抵抗被发现之后，科学家和药物开发者们并没有放弃瘦素。直到今天，他们仍在继续研究瘦素抵抗现象背后的机制，以期有一天能够根据这些机制设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的 *** 。仅在目前，就有数个所谓瘦素增敏药物在制药公司的研发和临床管道中等待更严格的检验。如果说瘦素疗法更多的是扬汤止沸，那么瘦素增敏就有可能实现釜底抽薪的减肥效果。
\r\r 2.麻黄碱的故事：中药、毒品，还是减肥药\r\r以瘦素为基础的减肥药物研发经历曲折，但人类不会停止追寻的步伐。
\r\r尽管天然的食欲抑制因子瘦素因为瘦素抵抗的存在失败了，但是这条减少食物摄入的减肥思路并没有断。如果一种药物能让患者觉得没那么饿了或者很快就饱了，就可以降低总的食物摄入量，从而起到减轻体重的作用。
\r\r抑制食欲的减肥药物历史上出现过大约十种，目前仍然在市场上销售的仅有区区三四种。细细讲来，可是悲喜交加的好大一部传奇呢。
\r\r首先出场的角色是麻黄碱（ephedrine），从麻黄——一种传统中药中发现的化学物质。
\r\r麻黄的药用历史长达几千年。我们的老祖宗早在秦汉时期就已经记载，麻黄的茎煮汤，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效。1885年，受中国传统医药实践的启发，日本化学家长井长义提纯出了麻黄中的有效成分麻黄碱。随后的1887年，罗马尼亚化学家实现了麻黄素的人工合成。
\r\r传统药材和现代药物
\r\r麻黄汤和麻黄碱的区别，从某种意义上也是传统医学和现代医学的分野。和看起来稠乎乎的、根本不可能知道里面有多少种有毒或者有用的成分、于是只好用阴阳虚实君臣佐使这样的理论来指导用药的麻黄汤不同，有了一个确定的单一物质麻黄碱，科学家和医生们就可以仔细地去研究它可能的作用机制，甚至通过改造麻黄碱发明更新更好的药物了。来自麻黄的麻黄碱，来自黄连的黄连素（有抑菌作用、可治疗腹泻），来自柳树皮的水杨酸及其衍生出的阿司匹林，来自金鸡纳树树皮的奎宁（治疗疟疾），都是很好的例子。因此那些专注中医药现代化研究的中国科学家，像从传统中药材青蒿中提纯了抗疟疾药物青蒿素的屠呦呦先生，和从传统中药材常山中提纯出抗疟疾药物常山碱的张昌绍先生，尤其值得我们的尊敬。中国传统医学的未来不在固步自封，而在学习和进取。
\r\r \r\r屠呦呦（左）与张昌绍（右）
\r\r \r\r中药生麻黄（左）和麻黄碱的化学结构（右）
\r\r就这样，传统的麻黄汤变成了纯净的麻黄碱，并在短时间内被整个西方世界广泛用于治疗包括哮喘鼻塞在内的各种疾病。与此同时，基于麻黄碱的化学机构，化学家很快合成了一系列结构上非常相似的小分子化合物，为更广泛的药物筛选和开发铺平了道路。到了1929年，美国化学家戈登·埃利斯（Gordon Alles）就开始实验各种麻黄碱类似物的药用功效。
\r\r埃利斯在动物身上的实验谈不上成功。实际上埃利斯根本不确定他应该关注动物的什么反应，因为鼻塞和哮喘都很难在动物身上模拟，他的实验几乎就是在盲目地观察注射了各种药物之后动物的反应而已。
\r\r于是最终埃利斯决定拿自己做实验。他细心地选了一种看起来挺有前途的化合物，给自己来了一针。
\r\r之后，埃利斯经历了魔幻般的一天，兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖吧：首先当然是药物本身的 *** 作用，同时埃利斯觉得，自己大概是找到了一种能让人感觉非常棒的绝世好药。
\r\r于是在很短时间内，这种简称为安非他明（hetamine/ *** ）的药物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适应证范围里。不过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症的患者用它来保持清醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至还有医生用它来治疗帕金森病！在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子就能说明那个年头安非他明的流行程度，在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们，不管属于同盟国阵营还是轴心国集团，都在广泛使用安非他明药片来保持自己的精气神儿和战斗力。
\r\r大家可能已经感觉到，麻黄碱的故事说到这里就开始有点味道不对了。原本用来治疗鼻塞感冒的药物似乎日渐脱离正轨，大有走上 *** 和毒品的不归路之势！果然，二战结束后上千万的士兵们解甲归田，带回了战争留下的各种各样的创伤，也带回了服用安非他明的风潮。在美国，提起安非他明和它更暴烈的表亲 *** ，人们就会想起黑社会、机车党、摇滚乐和反越战的学生大 *** 。
\r\r***
\r\r学名甲基 *** 或 *** （methhetamine），是一种人们耳熟能详的致幻类毒品。这种毒品的来头很大，它是1893年由麻黄碱的提纯者、日本人长井长义以麻黄碱为基础首次合成的。 *** 和麻黄碱的近亲关系也被不法之徒利用过。几年前有一条新闻惊爆了街头巷尾，从某天起老百姓买感冒药居然也要实名限购了，因为毒品贩子居然能用感冒药做原材料制备毒品！这条新闻的主角就是麻黄碱和 *** 。许多感冒药里含有微量的麻黄碱，能够起到缓解鼻塞等感冒症状的作用。毒品贩子就利用了这一点，购买大量的感冒药，从中提取出麻黄碱，再加以化学改造，制造出 *** 来。
\r\r \r\r感冒药与 ***
\r\r同样是在那段时间里，人们开始慢慢意识到，安非他明会产生严重依赖性和戒断反应，是一种需要严格管制的精神麻醉品。从20世纪60年代开始，世界各国开始收紧对安非他明的使用限制。但直到今天，全世界每天仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的 *** 中，人数还超过了可卡因和 *** 类毒品的拥趸！
\r\r在这个从麻黄碱开始的故事里，安非他明的结局显然谈不上积极向上。
\r\r但所幸硬币总有它的两面。在安非他明的大流行中，目光敏锐的医生们还观察到了它在精神效用之外的一个意外作用：降低体重。在1938年，两位美国医生令人信服地证明，安非他明能够用来减肥：它能强有力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明一步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。
\r\r 3.绝望中寻找希望\r\r当然研究还需要继续。
\r\r科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床效用（减肥），但也有着难以避免的副作用（成瘾性）。怎么才能保留前者、去除后者呢？化学家的思路简单粗暴：改改改。简单来说就是，就像化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样，他们的后辈继续利用化学修饰改造安非他明的结构，试图找到一种安非他明的类似物（或者叫衍生物），在尽可能保持其减肥效用的同时，降低其成瘾性。
\r\r很快，一种名叫芬弗拉明（fenfluramine）的化学物质被合成了出来。20世纪70年代，就在美国联邦 *** 把安非他明正式列入管制药物名单的同时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没有安非他明臭名昭著的成瘾性。
\r\r于是上帝在为安非他明关上大门的时候，为它的亲戚朋友们开了这么一扇小小的窗户。
\r\r但这扇窗确实开得很小很小。一方面，芬弗拉明的减肥效果差强人意，远没有安非他明来得那么强劲，而且一旦停药体重反弹很严重；另一方面，虽然没有成瘾的危险了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明强上不少，诸如恶心、焦虑、头痛等。于是这种1973年上市的减肥药一直卖得不怎么样。
\r\r直到1992年，罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布（Michael Weintraub）证明，如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药——芬特明（phentermine）——联合使用的时候，能够产生1+1远大于2的神奇效果。在临床实验中，平均体重200磅1的肥胖症患者在接受芬弗拉明—芬特明联合用药后平均瘦身约30磅，减肥效果达到了惊人的15%（作为对比，芬弗拉明单独用药的效果只有区区3%）。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字——芬芬（fen-phen一词也就是芬弗拉明和芬特明的缩写）。这个朗朗上口的词儿在之后的几年内响遍美国各地。在胖子们的热情达到更 *** 的1996年，全美的医生开出了1800万张芬芬处方！
\r\r请先别急着上 *** 下订单。和安非他明的故事一样，芬芬的热潮早已烟消云散。
\r\r芬芬的神话被狙击在更 *** 。1996—1997年，在全美各地，有数以百计的服药者被发现患上了可能致命的心血管疾病（诸如瓣膜性心脏病和肺高血压）。这些案例让美国食品和药品管理局当机立断，在1997年将芬弗拉明强行退市（芬芬中的另一个成分芬特明倒是逃过一劫）。从麻黄碱和安非他明开始的故事，撞上了写满骷髅标志的警告牌，我们的故事似乎又一次走到尽头了。
\r\r减肥药的多舛命运
\r\r芬芬的退市成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。1996年7月，美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病例。美国食品和药品管理局立刻采取行动，要求全国的医生汇报类似病例。相似病例的总数很快上升到数百人。特别是一位名叫玛丽·林奈（Mary Linnen）的美国年轻女性在服用芬芬后死亡，震撼了全体美国人的神经。美国食品和药品管理局最终于1997年9月勒令芬芬退市。事实上，命运坎坷的减肥药可不止芬芬一种。另外一个著名的案例是1997年上市的食欲抑制药物 *** （sibutramine）。它同样因为健康原因在2010年前后被勒令退市。值得一提的是在中国市场上风靡一时的曲美胶囊的主要成分就是 *** 。
\r\r不过和前几次历史转折不同的是，20世纪90年代的科学家和药物开发者们，有了一些可以和上帝讨价还价的资本。
\r\r贯穿整个20世纪的生物学革命以前所未有的深度和广度揭示着人类身体里的那些本属于上帝独有的奥秘。我们开始知道，人类的大脑到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了对食欲的控制的。各种成功或失败的减肥药物，又是怎么样发挥抑制食欲的功能的。于是在芬芬惨败的时候，科学家们其实已经大致知道，芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色胺的神经信号分子发挥食欲控制功效的。5-羟色胺是动物大脑中一种非常重要的神经信使，它在某些神经元里被合成和释放出来，随后在大脑中准确地定位到另外一群神经元表面，通过其表面的受体蛋白质分子调节这些神经元的活动，从而影响人类的许多高级神经活动，诸如情绪、睡眠和性行为。另外，现在市场上大多数抗抑郁药物，也是通过5-羟色胺系统发挥作用的。
\r\r而芬弗拉明之所以能够抑制食欲，是因为它能够激活一个特殊的5-羟色胺受体蛋白（名为5HT2CR）。忘了芬弗拉明吧，现在有了5HT2CR，我们就可以直接去寻找激活5-羟色胺信号的减肥物质了。
\r\r知道了这些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就不是减肥药的末日了。化学家们可以在实验室里合成和检验成千上万的新化合物，只要它保证对5HT2CR受体蛋白的激活和对人体的安全性，新的减肥药物就能在芬弗拉明和芬芬的灰烬上凤凰涅槃了。这样的 *** 可以摆脱对安非他明或者芬弗拉明原始化学结构的依赖，要比在大量的试错中盲目寻找新的药物要省力和直接得多。
\r\r2012年，饱受安非他明和芬芬的黑历史折磨的美国食品和药品管理局，终于在极端审慎的反复评估后，历史性地批准了一个全新的减肥药（Belviq，通用名氯卡色林/lorcaserin）。氯卡色林是美国食品和药品管理局自1998年之后批准上市的之一种减肥新药。足见在经历各种减肥药副作用的风波后，美国的监管机构变得何等小心和谨慎。
\r\r从化学结构上看（图2-6），氯卡色林与安非他明和芬弗拉明相似程度并不高。但是在人脑的最深处，在控制食欲的那些神经细胞和神经 *** 里，这几种分子发挥功能的原理是非常接近的：都是通过（直接或者间接地）激活5-羟色胺信号，特别是激活其受体分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。
\r\r \r\r图2-6 氯卡色林的化学结构
\r\r这段从麻黄碱到氯卡色林，历经数十年波折却也谈不上功德圆满的故事，是一个生物学基础研究和药物开发相互支持的绝佳案例。
\r\r药物开发和牟利的动力驱使了从麻黄碱到安非他明再到芬弗拉明的药物演化；而芬弗拉明的作用机制提示了5-羟色胺系统在食欲控制中的重要作用，这一基础生物学的发展又反过来帮助我们开发了更新的减肥药物氯卡色林。如今，全世界仍有大量的实验室在深入研究5-羟色胺系统和其他的神经信号系统如何精细调控了我们的胃口。因此沿着历史演进的逻辑，我们可以乐观地想象，未来会有更多的药物能帮助我们更好地控制食欲，控制体重，带着亿万年进化赐给我们的好胃口，更快乐地生活。
\r\r 4.有点尴尬的减肥胶囊\r\r在一个多世纪的时间里，麻黄碱到氯卡色林的故事起起落落，牵动着全世界胖子们的心弦。相比而言下一个故事的主角就没有那么起眼了。
\r\r不光不起眼，甚至说起来还有点尴尬呢。
\r\r我们知道，为了减轻体重，除了减少摄入食物的总能量水平（这是氯卡色林的专长）之外，还可以试图减少身体对能量的吸收能力。换句话说，吃货们不需要刻意限制自己的好胃口了，我们如果能想出一个办法让吃进肚子的食物不怎么被消化和吸收，应该也能起到减少身体能量摄入、降低体重的效果。
\r\r本故事的主角就是这么一种药物。它的名字叫奥利司他（orlistat）。它能够通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果。而它发挥功能的地方是——小肠。
\r\r大家可能都知道，食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。这其实也解释了为啥吃牛肉不会让你变成牛，吃蔬菜脸不会绿，吃转基因食品不会让你也转基因。比如说，淀粉是由许多个葡萄糖分子连结而成的大块头聚合物，而它在消化吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的葡萄糖分子，再通过小肠肠壁细胞运输进入人体内。蛋白质呢，则是由20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物，它需要在消化吸收过程中被分解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物，再被运输进入小肠细胞。这些被分解成为基本单元的糖和氨基酸分子进入人体细胞后，再在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。
\r\r而脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子主要是一种名为三酰甘油的物质。这类物质的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子上面拖着三条长长的脂肪酸链。在小肠里，三酰甘油也同样需要首先被脂肪酶切割分解，变成单个的脂肪酸分子和甘油分子，才能进入小肠细胞内。进入人体的脂肪酸和甘油之后可以再被重新组装成三酰甘油，并运往身体各处储藏和使用。
\r\r营养物质的吸收利用
\r\r在绝大多数情况下，来自食物的营养物质都要经历一个大分子→小分子→大分子的变化过程，才能被人体消化和吸收，成为人体的有机组成部分。
\r\r \r\r营养物质的吸收利用
\r\r因此，如果需要减少身体对能量的吸收，一个显而易见的办法就是破坏掉负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等。这样一来，食物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。而奥利司他正是消化系统中脂肪酶的抑制剂。
\r\r服用奥利司他阻止了脂肪酶的工作，也就因此阻止了脂肪的分解和吸收。临床试验中，奥利司他能够减少30%左右的脂肪吸收，能让30%～50%的肥胖者减轻5%的体重。效果谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他相当不错的安全性，也算是为胖子们提供了一个平易近人的药物选择。1998年，这个药物通过了临床试验的检验，开始在世界各地进入医疗应用，并曾经达到过每年上亿美元的销售额。事实上，在美国和欧洲市场，奥利司他还是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。
\r\r可是为什么说它有点尴尬呢？
\r\r说起来好玩。因为奥利司他能有效阻止脂肪分子的分解，因此服用奥利司他的患者的粪便总是油腻腻的。甚至有时候油腻的大便会无法控制地排出，弄得 *** 上屎迹斑斑。因此在不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。
\r\r不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默的努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。
\r\r而即便单看奥利司他本身的具体开发工作也意味深长。
\r\r奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他也有一条长长的脂肪链尾巴（图2-7）。因此从某种程度上，奥利司他可以迷惑肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕英雄传》中周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。
\r\r \r\r图2-7 奥利司他的化学结构。注意它长长的碳氢尾巴
\r\r但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有想象中那么顺理成章了。即便我们就是打定主意要设计一种模拟脂肪分子的药物，可以尝试的化学结构也有成千上万啊。我们怎么知道其中哪一种又高效、又稳定、又安全呢？
\r\r当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去设计药物，而是从大量的候选分子中筛选药物。
\r\r1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀（lipstatin）小分子，这是奥利司他的最初来源。
\r\r \r\r肥胖的苦恼李可/绘
\r\r……不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默地努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。
\r\r所以这种有点儿尴尬的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
\r\r罗氏公司
\r\r这家成立于1896年、总部位于瑞士巴塞尔的公司在制药和临床诊断领域均具有无可撼动的业界领先地位。2014年全公司有接近十万名雇员，总销售额达到480亿美元。严格说起来，奥利司他仅仅是这家巨无霸公司的牛刀小试而已。罗氏公司的明星药物包括治疗乳腺癌和结直肠癌的希罗达（Xeloda，通用名卡培他滨/capecitabine）、治疗乳腺癌的赫赛汀（Heceptin，通用名曲妥珠单抗/trastuzumab）、治疗流感的达菲（Tamiflu，通用名奥司他韦/oseltamivir）等。
\r\r \r\r罗氏公司总部和罗氏公司的logo
\r\r尼泊司他汀有相当不错的脂肪酶抑制能力。科学家们随后纯化出这个分子并解析了它的化学结构，这才立刻注意到它的长尾巴结构，并意识到它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的。
\r\r但是有一个问题限制了尼泊司他汀的药用价值：这个分子在提纯后很容易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏的科学家们再接再厉，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改得到了效用类似、但是稳定得多的奥利司他。
\r\r所以这种有点儿尴尬的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。
\r\r而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和更高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做靶点，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。
\r\r 5.燃烧吧，棕色脂肪！\r\r好了，上面的两个故事，一个针对的是食物摄入，一个针对的是营养的吸收，严格来说都是通过减少能量的摄入来实现减肥的。不过请别忘了，我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的消耗。
\r\r顺便说一句，这也是我觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。
\r\r前面我们讲到的所有减肥药物，再加上严格的节食和运动，能让患者有3%～5%的减重就已经是挺了不得了。这个难以令人满意的数字背后的原因还是在于，吃东西、大量地吃、吃好吃的东西乃是吃货们根深蒂固的本能行为。单纯在能量摄入这个角度做文章，很难靠一两种药物彻底压制这种根深蒂固的吃货本能，很容易就让人进入不吃→饥饿→大量进食死循环模式，那么肥胖症患者最怕听到的词儿体重反弹，也就难以避免。
\r\r而增加新陈代谢中的能量消耗，听起来似乎就不太会有这么一种硬约束了。我们可以参考一 *** 力活动中的能量消耗，一个高强度训练的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天长时间伏案工作的人。以此类推，人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强，那么减肥效果应该是立竿见影的。
\r\r不过必须实现澄清，新陈代谢活动所消耗的能量，主要是用来维持体温，促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能，例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等。这里面的大多数过程都时时刻刻被无比精确地调节着，稍微偏离正轨都是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温，破坏了大脑温度控制中枢的正常功能，那么可能后果就是难以抑制的高烧；要是不小心促进了细胞分裂，可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症；不小心加速了血液循环，那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。
\r\r所以如果真的希望通过促进新陈代谢活动消耗多余的能量，我们也不能找这些受精密调控、有着重要生理功能的地方入手。不过所幸，人体里似乎还是有种东西是相对安全的：它看起来唯一的功能就是进行高强度的新陈代谢、消耗能量。
\r\r这种东西叫做棕色脂肪。
\r\r棕色脂肪是相对我们上文中反复涉及的白色脂肪而言的。白色脂肪组织就是我们常说的肥肉。一个健康的成年人大约有十几千克的白色脂肪组织。它们最主要的功能就是储存大量的脂肪分子，为身体储备紧急状态下所需的能量。当然在瘦素的故事里，大家也能看到，白色脂肪并不仅仅是惰性的、无用的甚至是有害的赘肉，它能够通过分泌包括瘦素在内的各种信号分子，积极地参与身体的代谢中去。
\r\r而相比白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生理功能上都有本质的差异。它的内部大量囤积了一种叫做线粒体的细胞机器。这种细胞机器带有大量的铁离子，从而让棕色脂肪呈现出深棕的色泽。既然名字里还是有脂肪二字，这些棕色脂肪细胞里当然也有富含脂肪分子的脂滴（只不过要小一些、多一些）。但是特别有趣的是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪的功能不是存储脂肪，而是燃烧和消耗脂肪！（图2-8）
\r\r \r\r图2-8 电子显微镜下的棕色脂肪细胞。细胞内那个很大的圆形结构是细胞核（N），那些较小的、内部均一的结构是小脂滴（L），而数量众多的、内部呈现片层结构的圆球就是线粒体（M）。可以看得出，棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。线粒体是我们身体细胞的能量工厂，能够通过生化反应产生能量分子三磷酸腺苷，从而为细胞内的各种新陈代谢活动供能，与此同时也会产生部分无法再利用的热量。然而在棕色脂肪细胞中，线粒体活动不产生三磷酸腺苷，所有的能量都全力以赴地用来生产热量——这个原本的线粒体工厂的副产品
\r\r早在20世纪初，科学家们就已经在各种各样的哺乳动物体内发现了这种深颜色的脂肪组织，并且证明了这种组织的功能就是为身体产热：在寒冷的环境里，棕色脂肪细胞疯狂工作，将大量的脂肪分子投入线粒体中的化学反应炉，燃烧脂肪产生热量。但人类身体里是否存在棕色脂肪，以及这些组织对人体有什么用处，一直以来我们却不太清楚。直到1972年，爱尔兰科学家朱丽叶·西顿（Juliet Heaton）才利用人类尸体标本，仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量。她展示了强有力的证据说明，人类尸体中也存在着类似的棕色脂肪。她特别注意到，新生婴儿体内广泛分布着棕色脂肪组织，其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖，这大概是传说中婴儿不怕冷的科学依据——爸爸妈妈们确实不需要给宝宝们裹太多的衣服，他们都是自带产热功能的！（图2-9）
\r\r \r\r图2-9 婴儿体内棕色脂肪组织的分布
\r\r到了2009年，三个实验室同时发表论文，利用新型成像技术——PET-CT（正电子发射计算机断层扫描）——在健康的成年人体内实时检测到了棕色脂肪的活动。活着的成年人身体里是否存在棕色脂肪的问题才就此一锤定音。（图2-10）
\r\r \r\r图2-10 PET-CT成像下，成年人体内的棕色脂肪。左图为16摄氏度的环境温度，右图为25摄氏度的环境温度。可以看出，低温显著激活了棕色脂肪
\r\r可千万不要小看了成年人体内区区几十克棕色脂肪。全力以赴工作的时候，每千克棕色脂肪的燃烧功率高达500瓦，可以和家里用的微波炉相媲美。根据计算，成年人体内这么区区50克棕色脂肪如果保持高效工作，一年可以消耗掉多达4千克的白色脂肪！
\r\r人体棕色脂肪被最终确认之后，大量的研究立刻如火如荼地开展起来。人们试图从各个角度理解棕色脂肪，希望知道它们是怎么产生的，怎么死亡消失的，是如何被寒冷的气温所激活的，是怎么产热的，又是如何消耗脂肪的……这些研究的路径千差万别，但目的却相当单纯：找到一个办法增加或者激活人体中的棕色脂肪，让棕色脂肪帮助我们燃烧更多的能量，消耗身体里多余的赘肉。
\r\r那么怎么才能让棕色脂肪知道它得开始工作，要开始燃烧了呢？我们可以从外界 *** 开始研究。早在棕色脂肪被发现之初，人们就意识到寒冷的环境能够快速启动棕色脂肪的产热功能。几年前，日本和澳大利亚的科学家们甚至拿活人做了实验，发现把人关在寒冷的房间里，每天几个钟头，确实可以有效地激活棕色脂肪的活动。
\r\r这背后的机制是什么呢？要知道，包括人在内的哺乳动物都是恒温动物。只要动物不被冻死或者冷得快要冻死，体温总是恒定在一个范围内，是很难被环境温度所改变的。那么深藏在动物身体里面的棕色脂肪组织，又是怎么知道现在外面很寒冷呢？
\r\r很快大家发现，在显微镜下的棕色脂肪组织切片上总是连着一些神经细胞的末梢，后来大家知道这些神经末梢属于身体的交感神经系统。这样一来问题就基本清楚了，当环境温度下降时，位于皮肤深层的感觉神经首先感觉到了寒冷，之后利用神经信号将这一信息传导给了大脑深处位于下丘脑的温度调节中枢，从而让大脑感觉到了寒冷。之后，这一中枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统，从而间接地把体感温度通知了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以开始工作供暖了。
\r\r这些信息提示我们，如果我们能够发明一种药物，模拟交感神经系统的通知信号，就能够直接激活棕色脂肪，这样一来人就不需要忍受严寒也可以燃烧脂肪了。而更妙的是，交感神经系统的通知信号其实人们早就知道了——就是两种小分子化学物质：肾上腺素和去甲肾上腺素。与此相对应的，在棕色脂肪细胞的表面富集着一种特殊的肾上腺素受体蛋白（简称β3-AR）。因此理论上说，只要能发明一种药物，特异性地激活这种特殊的肾上腺素受体蛋白，应该就能够模拟寒冷信号，让人体燃烧脂肪了。
\r\r2015年1月，美国哈佛医学院的科学家们证明，一种名为米拉贝隆（mirabegron）的药物能够显著激活健康人体内棕色脂肪的活动。服用米拉贝隆之后，每个健康男性每天平均多消耗了两百多卡的能量。这其实是一个不错的开端，预示着未来也许我们可以设计更好的药物，更有效、更安全地激活我们身体里的棕色脂肪，提高身体的新陈代谢活动，从而燃烧脂肪，降低体重。
\r\r当然，科学家们挑了米拉贝隆这个药来做实验可不是单纯的误打误撞。米拉贝隆其实是2012年上市的一种药物，用于治疗膀胱过度活动症（也就是俗称的尿频和尿失禁）。更重要的是，它本身就是一个肾上腺素受体β3-AR的特异性激活剂！
\r\r老药新用
\r\r米拉贝隆治疗肥胖症的研究，是老药新用的又一个精彩案例。在医学史上，有许多经典药物被不断地发掘出全新的临床用途。比如上市超过百年的阿司匹林，原初用途是止痛退烧。但在临床使用中逐渐发现其也有很好的抑制血小板凝集、预防血栓和心肌梗死的效用。特别是在20世纪70—80年代，人们逐渐开始理解阿司匹林是通过抑制前列腺素生成，实现止痛退烧和预防血栓的双重功能的。因此在20世纪末，阿司匹林的这一全新用途正式进入了药品说明书和各国的临床指南。沙利度胺（thalidomide）是另一个老药新用的经典案例。这种药物在20世纪50年代曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，其副作用导致孕妇流产率和畸形胎儿数量大幅上升（畸形婴儿往往上肢短小，被称为海豹肢），从而很快被勒令退市。但是近年来发现沙利度胺对红斑狼疮和某些癌症有很好的治疗效果，这种曾经千夫所指的药物又一次焕发了新生命。值得指出的是，老药新用的基础往往是人们对于疾病发病机制和药物作用机制的更深理解，当然很多时候也需要一点点好运气。
\r\r说起来有趣，名叫β3-AR的肾上腺素受体除了在棕色脂肪细胞里大量存在之外，也富集在控制膀胱活动的肌肉里，并且参与调节了膀胱的收缩和舒张。换句话说，控制棕色脂肪燃烧和调节膀胱活动的信号恰巧是同一个。这个巧合被好眼光的科学家们移花接木到肥胖症的治疗里来了。米拉贝隆本身也许并不能直接被用来当做肥胖症药物（我们必须考虑到它调节排尿活动的副作用）。但是米拉贝隆的意外疗效，至少说明通过肾上腺素系统来模拟寒冷信号，促进棕色脂肪的燃烧，从而提高人体的新陈代谢活动，是一种值得探索的减肥新途径。
\r\r那么其他途径呢？我们能不能用药物模拟棕色脂肪细胞的诞生环境，让机体生成更多的棕色脂肪细胞？我们能不能促进白色脂肪向棕色脂肪转变？或者阻止它们的衰老和死亡？甚至，能不能干脆在试管里人工催生更多的脂肪细胞，再通过外科手术直接为人体移植更多的棕色脂肪？至少，米拉贝隆的故事给了我们不少信心，让我们相信，这些 *** 也许能够在不久的未来带给我们更好的减肥药物。
\r\r从两只不知道为什么那么胖的小老鼠到瘦素分子的发现，从麻黄汤到减肥药氯卡色林，从存储能量的白色脂肪到燃烧能量的棕色脂肪……从这些故事里，我相信你们能看到科学发现步步前行的坚实足迹。我相信，关于我们身体里的脂肪，还有更多的秘密等待着发掘和探索。
\r\r而这些仍在迷雾之中、却终有一天会被人类智慧所照亮的奥秘，也一定会帮助我们更好地了解自己的身体，更好地照顾自己的身体。
\r\r \r\r\r关于能量消耗和运动后的能量恢复,通过检测每日能量消耗来锻炼身体